分子砌塊是指一類用于合成具有特定活性的復(fù)雜化合物的基本單元。在化學(xué)領(lǐng)域，砌塊或分子砌塊是具有活性官能團(tuán)的虛擬分子片段或真實(shí)分子。砌塊可用于特性分子結(jié)構(gòu)“自下而上"的組裝。在新藥研發(fā)最開始的階段，研究人員使用并組合不同的分子砌塊對(duì)化合物進(jìn)行篩選和評(píng)估，從而找到一個(gè)各個(gè)方面都符合要求的化合物作為臨床候選物。分子砌塊是整個(gè)小分子藥物的最上游，是化學(xué)藥物研發(fā)的起點(diǎn)，同時(shí)也伴隨藥物研發(fā)的全流程。新藥研發(fā)前期藥企或研究機(jī)構(gòu)需要種類豐富、結(jié)構(gòu)新穎的分子砌塊來(lái)合成并篩選臨床候選物，隨后在分子或細(xì)胞水平加以驗(yàn)證，其需求量在毫克或克級(jí)。分子砌塊的分類見(jiàn)表1。

表1 常見(jiàn)分子砌塊分類

含三氟甲基（CF₃）砌塊的化合物是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)^［1］。在化合物中引入氟原子可以改變生物活性，其主要作用可以概括為四個(gè)方面^［2］： ①氟的引入可以改變化合物的酸堿性。②氟取代基團(tuán)能夠增加藥物分子與蛋白酶的親和力。③氟原子具有保護(hù)分子生物活性位點(diǎn)的作用，能夠阻斷或減緩物質(zhì)代謝。④引入氟原子可以改變化合物的親水親油性。今天Absin向大家分享三氟甲基砌塊作為新藥合成的有機(jī)砌塊在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用。

1,1,1 -三氟丙酮是制備三氟甲基砌塊比較簡(jiǎn)單的小分子化合物，是重要的有機(jī)合成中間體，其合成路線^[3]見(jiàn)式（1）。

（1）

因其具有ɑ-H和羰基，可與化合物發(fā)生多種有機(jī)反應(yīng)可直接用于制備各種藥物治療疾病，包括循環(huán)和呼吸系統(tǒng)疾病類藥物^[4-5]、抗腫瘤類藥物^[6]、抗炎類藥物^[7]、抗精神疾病類藥物^[8]、抗病毒類藥物^[9]、抗菌類藥物^[10]等。例如Darren等^[5]報(bào)道了一種囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子（CFTR）通道增強(qiáng)劑Icenticaftor，目前主要用于治療慢性阻塞性肺疾病，其合成路線見(jiàn)式（2）。此外，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1,1,1-三氟丙酮也可通過(guò)制備其它三氟甲基砌塊見(jiàn)式（3）間接合成許多具有潛在生理和藥理活性的較復(fù)雜三氟甲基化合物^[11-12]。

在三氟甲基砌塊中，3-溴-1,1,1-三氟丙酮和1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮由于溴和丙酮基的存在，使其具有較好的反應(yīng)活性，可以用于合成含氟雜環(huán)藥物^[13]。例如Amgen公司的Zeng等^[14]研究發(fā)現(xiàn)了一類含氟異喹啉噻唑衍生物（如4c）的化合物，該類藥物可以治療由蛋白激酶B（PKB）異常引起的細(xì)胞生長(zhǎng)疾?。ㄈ缪装Y、糖尿病、癌癥等），其合成路線見(jiàn)式（4）。

（4）

IRM公司的Molteni 等

^[15]研發(fā)了一類主要結(jié)構(gòu)為苯基嘧啶2-胺衍生物（如5e）的蛋白激酶抑制劑。 該類化合物能夠抑制干細(xì)胞因子受體激酶（c-kit）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體激酶（PDGFR）的活性，從而治療和預(yù)防由c-kit 和 PDGFR介導(dǎo)的疾?。ㄈ邕^(guò)敏性疾病、心血管病、腫瘤性病癥、代謝綜合征以及癌癥等）。以1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮為原料合成蛋白激酶抑制劑5e的路線見(jiàn)式（5）。

楊森制藥的Bartolome-Nebreda等^[16-17]報(bào)道了一類以1-氯-3,3,3-三氟丙酮為原料制備的咪唑并[1,2-a]衍生物，其合成路線見(jiàn)式（6）。

他們研究表明這類化合物具有高度選擇性，不僅能夠選擇性抑制磷酸二酯酶PDE 10A，而且能選擇性滲入大腦。PDE10能夠水解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP），而這兩類信使調(diào)節(jié)著多種生理過(guò)程，包括細(xì)胞分裂、離子通道、學(xué)習(xí)等。由于PDE10在腦組織中高表達(dá)，其功能與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶功能相關(guān)，因此，該類PDE 10A 抑制劑未來(lái)可能對(duì)治療精神分裂癥有作用。

三氟甲基砌塊在新藥研發(fā)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，對(duì)其進(jìn)行深入的探索，研究出可進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)的合成新工藝，制備更多具有生理活性和藥理作用的含氟化合物，將會(huì)給企業(yè)帶來(lái)較高的經(jīng)濟(jì)效益。

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