小分子化合物是指分子量小于1000Da（尤其小于500Da），具有生物學(xué)活性的化合物。其與細(xì)胞因子和蛋白不同，小分子化合物可以透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能。小分子化合物的作用靶點眾多，已廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)、干細(xì)胞、類器官、細(xì)胞凋亡、離子通道和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生命科學(xué)諸多重要的研究領(lǐng)域。

小分子化合物主要通過調(diào)節(jié)其蛋白靶點的活性發(fā)揮作用。目前小分子化合物的蛋白靶點主要包括酶、離子通道和受體三大類。

表1 小分子化合物的分類及作用機(jī)制

活性小分子在疾病研究中的應(yīng)用

案例一：在腫瘤免疫治療研究中，活性小分子Brefeldin A用于阻斷細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)運。

在小鼠原代T細(xì)胞分離及效應(yīng)器功能分析的研究中，為了檢測細(xì)胞因子干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)和顆粒酶B(GzmB)的分泌，研究人員在細(xì)胞收獲前用5μg/mL Brefeldin A處理細(xì)胞5h以阻斷細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)運。

圖1 WT和cKO CD8⁺T細(xì)胞在抗-CD3/CD28(0或2μg/mL)刺激96h，Brefeldin A(5μg/mL)處理5h后產(chǎn)生IFN-γ，TNF，GzmB(n=3)

參考文獻(xiàn)：ERK and USP5 govern PD-1 homeostasis via deubiquitination to modulate tumor immunotherapy[J]. Nature Communications, 2023, 14(1). DOI:10.1038/s41467-023-38605-3.

影響因子(IF)：17.694

案例二：在調(diào)節(jié)老化腸道動態(tài)平衡的研究中，活性小分子Genistein用于小鼠膳食可改善腸道功能障礙。

研究人員使用野生型衰老小鼠和Zmpste24^-/-早衰小鼠來研究Genistein在哺乳動物衰老腸道的壽命和動態(tài)平衡中的作用。他們發(fā)現(xiàn)膳食Genistein可增加微生物群衍生的短鏈脂肪酸水平，調(diào)節(jié)老化腸道的動態(tài)平衡，延長健康和壽命。此外，Genistein和腸道微生物群之間的聯(lián)系為飲食干預(yù)年齡相關(guān)的虛弱提供了理論基礎(chǔ)。

圖2 膳食Genistein改善衰老小鼠腸道功能障礙

參考文獻(xiàn)：Dietary genistein increases microbiota-derived short chain fatty acid levels, modulates homeostasis of the aging gut, and extends healthspan and lifespan[J]. Pharmacological Research, 2023. DOI:10.1016/j.phrs.2023.106676.

影響因子(IF)：10.334

案例三：在探究SIRPα 在肺癌生長中的作用時，活性小分子SB203580用于p38 MAPK通路抑制劑

研究人員通過皮下注射Lewis鼠肺癌細(xì)胞建立野生型(WT)和Sirpα基因敲除小鼠(KO)肺癌模型。用流式細(xì)胞儀分析巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的表型和吞噬功能。研究表明Sirpα通過SHP-1/p38MAPK/STAT3信號通路減少M1亞型巨噬細(xì)胞的吞噬功能。

圖3 缺乏SIRPα通過SHP-1/p38MAPK/STAT3信號通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能

參考文獻(xiàn)：Lack of SIRP-alpha reduces lung cancer growth in mice by promoting anti-tumour ability of macrophages and neutrophils[J]. Cell Proliferation. 2022. DOI: 10.1111/cpr.13361.

影響因子(IF)：8.755

活性小分子在疾病研究中具有廣泛的應(yīng)用前景，它們可以用于藥物發(fā)現(xiàn)、藥理學(xué)研究、建立疾病模型以及基因和細(xì)胞療法等多個領(lǐng)域。通過深入了解活性小分子的特點和功能以及其在疾病研究中的優(yōu)勢與價值，我們可以更好地認(rèn)識它們在科學(xué)研究中的重要地位，期待活性小分子為科研和疾病治療領(lǐng)域帶來更多的突破！

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